Caracterização molecular de variantes no gene JAK2 em pacientes com neoplasias mieloproliferativas crônicas BCR/ABL1 negativo

Abstract

As neoplasias mieloproliferativas crônicas BCR/ABL1 negativo são doenças clonais causadas pela proliferação aberrante de células hematopoiéticas na medula óssea e acumulação excessiva de elementos sanguíneos maduros no sangue periférico. Policitemia vera, trombocitemia essencial e mielofibrose primária constituem as entidades mais clássicas dentro desta classificação de doenças hematológicas, as quais têm em comum rearranjos genéticos em uma das principais vias de sinalização intracelular: a via JAK2/STAT5. O gene JAK2 codifica a proteína Janus quinase 2 (JAK2), envolvida em processos de proliferação e diferenciação celular. JAK2V617F é a variante mais frequente e de maior estudo neste grupo de doenças pela habilidade de gerar diversos fenótipos clínicos. Variantes no éxon 12 do gene JAK2 pesquisam-se em indivíduos JAK2V617F negativos, compreendendo aproximadamente 3% dos casos. Embora JAK2V617F e variantes no éxon 12 de JAK2 constituam os principais alvos de pesquisa nas Neoplasias Mieloproliferativas crônicas BCR/ABL1 negativo, novas variantes em toda a extensão do gene têm sido identificadas. Objetivo: O estudo visou caracterizar molecularmente variantes no gene JAK2 em pacientes com Neoplasias Mieloproliferativas Crônicas BCR/ABL1 negativo: Policitemia vera, Trombocitemia Essencial e Mielofibrose. Metodologia: Foram avaliados 75 pacientes com diagnóstico de neoplasias mieloproliferativas BCR/ABL1 negativo: Policitemia vera, Trombocitemia essencial e Mielofibrose. Dados clínicos obtiveram-se de prontuários médicos. Dados laboratoriais obtiveram-se de coletas de amostras durante o seguimento dos indivíduos. Realizou-se avaliação molecular mediante Reação em cadeia de Polimerase convencional e Sequenciamento de Sanger para detecção de variantes na região codificante do gene JAK2. Análise estatística de variáveis categóricas foi realizada pelo teste Qui-Quadrado. Os testes Kruskal-Wallis e Mann-Whitney foram utilizados para análise de variáveis numéricas, quando for conveniente. Valores de p < 0.05 consideraram-se estatisticamente significativos Resultados: Sequenciamento de Sanger demonstrou a presença de rs907414891, rs2230722, rs2230723, rs10119726, rs576746768, rs77375493 (JAK2V617F), rs2230728, rs2230724, rs41316003 e rs55930140 na região codificante do gene JAK2, considerando rs77375493 a variante mais frequente em indivíduos com Policitemia vera. Coexistência de variantes detectou-se na policitemia vera e na trombocitemia, sendo a combinação de variantes rs2230722/ rs77375493 /rs2230724 a mais predominante em ambas doenças hematológicas com evidência de alterações em parâmetros hematológicos. Conclusões: indivíduos com Neoplasias Mieloproliferativas crônicas BCR/ABL1 negativo com as variantes rs2230724, rs2230722 e rs77375493 tanto separada como conjuntamente evidenciam alterações discretas no perfil clínico-laboratorial, especialmente em concomitância com a variante rs77375493, demonstrando envolvimento na instabilidade de mecanismos regulatórios em nível proteico e possivelmente no fenótipo mieloproliferativo